临床试验设计方案修订对临床试验结果和费用的影响

诊疗研究建议书是保证诊疗研究顺利一个系统积极参加的前所提，其一经定立并批准就应严苛定立。在实际的诊疗研究积极参加过程之中，有时对诊疗研究建议书毕竟应该完成增补。但是，如果增补不够轻率的话，就不太可能影响到测试结果、测试时间尺度和测试经费。

长期以来，对于精细化工的公司和CRO的公司而言，因诊疗研究建议书的增补而随之而来的计划外的拖延、之中断和要花费都是很大的挑战。尽管具备严苛和深不入的内部审批和批准程序中，大多近初稿的建议书还是亦会增补多次，特别是III期研究者。

美国塔夫茨制剂共同开发研究者之中心(Tufts CSDD)与15家大之中型精细化工的公司和CRO的公司合作，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的全球诊疗研究建议书，并对两者之间应的984次建议书增补完成系统性，以了解如何管理和缩减计划外的大量要花费，以及对已初稿建议书做重大转变而随之而来的研究者拖延可能会。具体见表1。

研究者只系统性了进一步的、全球性的建议书增补。即在全球以内、经过委员亦会或者监管政府机构批准，还并不需要内部批准的才能定立的增补。非常少局限于某个第三世界的增补被无关长年。

参加这项研究者的的公司都有有艾伯维、Alexion、安进、安斯泰来、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、贝尔、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个测试建议书之中，有57%个人经历了至少一次的进一步增补，超过每个建议书有2.1次进一步增补，其之中31个建议书增补次近将近5次。另外，I期、II期和III期建议书的超过增补次近分别是2.2、2.3和1.9次。

所有进一步增补之中，2015年近据为45%被参加的的公司看作“部分”或“仅仅”可以避开的。可以避开的增补都有：建议书设计缺陷、记叙前所后不相一致以及不入组标准不难以实现。这类增补在2010年的研究者建议书之中数目为33%。另外，每3个进一步增补之中就有1个被定义为“仅仅不可避开”，都有生产上的变化和监管政府机构要求的增补。见表2。

进一步增补大多近起因在不入组阶段(62%)，其之中23%起因在首名病人第一次病患前所。15%的进一步增补起因在停止不入组后。就增补发起人而言，74%由申办方发起，20%是因为监管政府机构的要求而完成的，另外有6%是由于主要研究者者的原因。

增补使得研究者短时间延长，整体研究者年中短时间和病患时间尺度分别超过缩减了18%和64%。超过来看，与从未增补建议书的研究者两者之间比，起因至少1次进一步增补的研究者年中短时间要长3个月底(580天vs 490天)。

从共同开发成本来看，增补后的研究者建议书通常比未增补前所实际筛选和不入组病征近明显缩减。另外，进一步增补的定立并不需要要花费共同开发成本，II期和III期建议书的1次增补所关乎到的这样一来要花费之中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

进一步增补既亦会对筛选和不入组起到致力的起到，但也亦会所致更加长的病患时间尺度和更加高的要花费。本研究者显示，一个典型的增补亦会缩减65天的研究者时间尺度(之中位值)。缩减的短时间中的，46%用于定立所并不需要的转变。而总短时间表的43%与获得高管层以及委员亦会批准两者之间研究者结果显示，III期研究者的一项进一步增补的共同开发成本的之中位值是53.5万美元，比最初意味著的要高。这个近字非常少反映这样一来共同开发成本，而且因为参加清查的的公司只报告了部分共同开发成本，这个近字并不完整。增补建议书随之而来的极高的这样一来共同开发成本是暂定加营运商合同以及额外付清给委员亦会的要花费。而因此缩减的间接共同开发成本无疑远高于这样一来共同开发成本。据估算成功共同开发一个有效成分的要花费(这样一来共同开发成本加上与诊疗共同开发的劳力和设施两者之间关的共同开发成本)，定立一项III期研究者建议书的进一步增补随之而来的间接共同开发成本的总近比这样一来共同开发成本低3-4倍。

建议书增补延长了诊疗研究者年中的短时间，最大的代价是拖延了市场需求上运用在此之后病患方法和那些并不需要得到这些制剂的病征的短时间。很多的公司都已经意识到，应缩减大量增补建议书的可能会起因。

要缩减但会的建议书增补，要对上游的研发计划和建议书设计过程完成重要的修改。迄今所越来越多的的公司转用预测性的系统性，以在中期决策阶段设法缩减建议书修改增益。针对建议书增补积极参加后续研究者，都有评估建议书增补定立对短时间影响，对研究者之中心定立工作效率颗粒度系统性，以及了解参加研究者的病人的经验。

现阶段所的制剂共同开发所处更加高的风险、更加低的工作效率和更加高的投资环境之中，缩减可避开的建议书增补，可以省去和要花费，意味着资源的重新分配，并倡议研究者更加高效的定立。

(可能：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，创作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

文中刊登于《国际性制剂检查和特性研究者》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5